Gesundheit

Medikamente für eine bessere langfristige Behandlung von schlecht kontrollierten asthma entdeckt

Der abnehmenden Wirksamkeit der Medikamente im Laufe der Zeit weiterhin eine große Herausforderung in der Behandlung von Krankheiten, einschließlich asthma.

Die Hälfte aller Patienten mit gemäßigte-zu-schwerem asthma immer noch nicht, um eine optimale Kontrolle der entzündlichen und Atemwege einengende Komponenten dieser chronischen Krankheit, die mit derzeit verfügbaren Medikamenten. Schlecht kontrolliertes asthma kann dazu führen, Kurzatmigkeit, übung Intoleranz und Krankenhausaufenthalte.

Ziel präzisen Behandlungen mit weniger Nebenwirkungen, Stephen B. Liggett, MD, und Kollegen an der University of South Florida Health (USF Health) Morsani College of Medicine untersucht, wie sich unterschiedliche strukturelle Variationen in fünf Medikamente (sogenannte Agonisten) möglicherweise Auswirkungen auf Ihre langfristige Fähigkeit zur Behandlung von Obstruktion der Atemwege. Sie untersucht, wie jede der fünf Medikamente reguliert einen bitteren Geschmack-rezeptor, bekannt als TAS2R14—eine G-protein-gekoppelte rezeptor – (GPCR) – bezogen auf den menschlichen Atemwege glatte Muskulatur, tief in die Lunge.

Die USF-Gesundheit präklinischen Studie wurde online veröffentlicht Aug. 20 in Der FASEB Journal.

Die aktuelle Studie baut auf früheren arbeiten von senior-Autor Dr. Liggett, die belegen, dass bitteren Geschmack-rezeptor-Agonisten scheinen überlegen den inhalativen beta-Agonisten, die derzeit vorgeschrieben, um offene Atemwege bei Asthmatikern. In der FASEB Papier, die USF-Gesundheit-interdisziplinäre Forscherteam berichtet, dass ein Medikament—Diphenhydramin (DPD), ein TAS2R14 agonist—funktionierte deutlich besser als die vier anderen zu minimieren und den langfristigen Verlust von TAS2R14 Ausdruck und zur Aufrechterhaltung der Signalisierung erforderlich, zu erweitern airways langfristig.

„Das Ziel dieser Studie war es, zu sehen, wie gut die TAS2R14-zielgerichtete Medikamente, die wir ausgewählt interagiert mit dem rezeptor zu halten, die signalisieren, dass entspannt die Atemwege glatte Muskulatur—ohne dabei die therapeutische Funktion über die Zeit,“ sagte Dr. Liggett, Vize-Dekan für Forschung an der USF Health Morsani College of Medicine und professor für innere Medizin und molekulare Pharmakologie und Physiologie und Medizintechnik. „Wir sind die ersten, die zeigen, dass es möglich ist, um eine Neigung der Atemwege GPCR-Aktivierung durch ein Medikament gegen eine sehr günstige Prognose hat.“

Das Ergebnis—eine verbesserte Luftströmung auch bei repetitiven Dosieren—gibt die Fähigkeit zu erreichen, besser eine laufende Kontrolle der gemäßigte-zu-schwerem asthma, fügte er hinzu.

„Unser portfolio von asthma-Therapeutika braucht Medikamente, können direkt öffnen Sie die Atemwege zur Behandlung einer akuten Attacke, genannt rescue Drogen, sowie solche Angriffe zu verhindern, bekannt als controller Drogen. Aber alle diese sind derzeit beta-Agonisten,“ Dr. Liggett erklärt. „Wir gingen auf die Suche nach Drogen, aktivieren Sie völlig unterschiedliche Wege, so dass Sie sich ergänzen oder substituieren können aktuelle Drogen.“

Wenn die Wirksamkeit eines Medikaments nachlässt, paar Optionen sind verfügbar, sagte er. Manchmal eine höhere Dosis oder häufigere Dosierung kann helfen, aber das kann dazu führen, mehr down-regulation der Antwort und erstellen einen Teufelskreis. Beschleunigt die Dosierung kann auch dazu führen, dass mehr Nebenwirkungen.

GPCRs sind Zellmembran-Rezeptoren, die Informationen aus anderen Molekülen außerhalb der Zelle, einschließlich Drogen. Diese Rezeptoren signalisieren dem inneren der Zelle zu transportieren, die eine oder mehrere Funktionen. Im Falle bitteren Geschmack-rezeptor-TAS2R14, rezeptor-Aktivierung löst die Entspannung der verengten Atemwege.

Jedoch mit längerer Exposition zu einer Droge, TAS2R14 und viele andere GPCRs verringern Ihre physiologische Reaktion auf die Droge, die bindet an und aktiviert Sie. Diese „Desensibilisierung“ bedeutet, dass die gleiche Dosis des Medikaments, das ursprünglich gut funktionierte, funktioniert nicht mehr. Das Verfahren beinhaltet eine Kaskade von Ereignissen—einschließlich einer Verminderung der Anzahl von Rezeptoren auf der betroffenen Zelle, die Membran-Oberfläche gestört und Zell-Signalisierung—dies alles führt zu weniger wirksamen Behandlung.

Die USF-Gesundheit-Forscher erstellt ein cell-Modell der live-menschlichen Atemwege glatten Muskelzellen zu studieren, fünf strukturell unterschiedlichen, bestehenden TAS2R14 Agonisten einschließlich Arzneimittel mit antiseptischen, anti-entzündliche, Gefäß Dilatation und schmerzlindernden Eigenschaften. Sie untersucht, welche Drogen nachgewiesen bias Weg von (nicht fördern) Desensibilisierung von TAS2R14, aber immer noch aktiviert dieser bitteren Geschmack-rezeptor.

Auch Sie verwendet ein computer-Modell, bekannt als molekulares docking, um zu helfen zu identifizieren, warum das Medikament DPD interagiert mit TAS2R14 Bindungsstellen, anders als die meisten anderen Drogen. Setzen einfach, Sie Ihre docking-simulation Vorhersagen konnte, welche Taste (die Droge) am besten passen in das Schloss (rezeptor-Tasche), erinnern an die Besondere, nicht-desensibilisierende Zustand des Rezeptors.

Unter einigen der Studie die wichtigsten Ergebnisse:

  • Den bitteren Geschmack-rezeptor-TAS2R14 ausgesetzt war, alle fünf Drogen für 18 Stunden. Nur DPD zeigte minimale Desensibilisierung nach Langzeit-Behandlung.
  • Alle Drogen außer DPD induziert die Rezeptoren auf der Oberfläche der Atemwege glatten Muskelzellen zu bewegen, ins innere der Zelle, wo Sie schließlich abgebaut werden. Das lässt weniger Rezeptoren auf der Zelloberfläche interagieren mit der Droge, so die Allgemeine ansprechen auf die Behandlung vermindert.
  • Molekulare docking gezeigt, dass DPD hatte Ansprechpartner, die tief in der rezeptor-bindungstasche nicht beobachtet, die mit vier anderen Drogen. Als eine weitere Prüfung, eine sechste Substanz (orphenadrine) strukturell ähnlich zu DPD, wurde auch angedockt TAS2R12. Wie DPD, orphenadrine entsprachen dem gleichen Kontaktstellen auf den rezeptor mit nicht-rezeptor-down-regulation. Eine „best-fit“ der agonist in den bitteren Geschmack-rezeptor kann die Stabilisierung der rezeptor seine Form in einer Weise, die fördert die optimale Droge Antwort, doch vermeidet down-regulation (und das damit verbundene Verlust von Rezeptoren), vermuten die Forscher.