Persönliche Gesundheit

Glutamin-blockierende Droge verlangsamt tumor Wachstum und stärkt die anti-tumor-Antwort

Eine Verbindung entwickelt, von der Johns Hopkins Forscher, die Blöcke Glutamin-Stoffwechsel verlangsamen tumor-Wachstum, verändern die tumor-mikroumgebung und fördern die Produktion von langlebigen und hoch aktive anti-tumor-T-Zellen.

Das Medikament, ein „prodrug“ – version des Glutamin-Antagonisten DON, wurde so konzipiert, dass die aktive form der Droge ist funktional innerhalb des Tumors. In der Theorie, ist diese Verbindung genutzt werden könnte, in einem breiten Spektrum von Krebsarten, sagt Jonathan Powell, M. D., Ph. D., associate director von Bloomberg~Kimmel-Institut für Krebs-Immuntherapie an der Johns Hopkins Kimmel Cancer Center und Kollegen wegen der kritischen Rolle von Glutamin in der Förderung des Metabolismus notwendig für die ungeheure tumor Wachstum.

Ihre Studie, veröffentlicht online Nov. 7 in der Wissenschaft, zeigt überraschende Unterschiede in der metabolischen Pfade Betankung Krebs-Zellen und Effektor-T-Zellen Signalwege, die gedacht waren, die zuvor sehr ähnlich zu sein. Diese Unterschiede können ausgenutzt werden, als „Stoffwechsel-checkpoint“ in der Behandlung von Krebs, Powell sagt.

„Durch gezielte Glutamin-Stoffwechsel, wir waren nicht nur in der Lage, das Tumorwachstum zu hemmen, und ändern Sie die tumor-mikroumgebung, sondern ändern auch die T-Zellen in einer Weise, dass wir deutlich verbesserte Immuntherapie für Krebs“, sagt er.

Obwohl Glutamin-Stoffwechsel ist ein Bestandteil aller Zellen des Körpers, die KEINE prodrug selektiv gezielte tumor-Zellen, weil Sie die „hungrigsten“ für Glutamin, sagte Powell. „Was ist emerging metabolischen Therapie—und für mich ist der Grund, warum es unglaublich spannend ist, dass eine Behandlung wie die unsere wird selektiv, weil es bevorzugt wirkt sich auf die Zellen, die den größten Bedarf.“

Powell und Kollegen getestet, die KEINE prodrug, genannt JHU083, in Mäuse-Modellen von Darmkrebs, Lymphom und Melanom.

„Am Anfang, In der unser Gedanke war, dass, wenn wir konnten den Gegner tumor-Stoffwechsel, konnten wir zwei Ziele erreichen: verlangsamen tumor-Wachstum und verändern die tumor-mikroumgebung“, sagt Powell. Die tumor-mikroumgebung—Zellen, Blutgefäßen und Nährstoffen in der Umgebung von Tumoren ist sehr feindlich gegenüber der immun-Antwort, denn es ist in der Regel sauren, hypoxischen und Nährstoff-abgereichertem. „Das immun Schild, dass der tumor schafft um sich herum, ist in gewissem Sinne eine direkte Folge der tumor-Stoffwechsel“, sagt er.

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In Mäusen führte die Behandlung mit JHU083 führte zu einem deutlichen Rückgang der tumor-Wachstum und verbesserte das überleben in vielen verschiedenen Krebs-Modelle, die durch die Entgleisung tumor-Zell-Stoffwechsel und seine Auswirkungen auf die tumor-mikroumgebung, die das Forscherteam gefunden. In einer Reihe von den Mäusen, die Behandlung mit JHU083 allein führte zu dauerhaften Heilungen. Diese Kuren waren erleichtert, weil die metabolische Therapie entfesselt der natürlichen anti-tumor-Immunantwort. Wenn die Forscher zurückgepresste diese Krebs-freie Mäuse mit neuen Tumoren, fanden Sie, dass fast alle Mäuse abgelehnt, den neuen tumor, was darauf hindeutet, dass die JHU083 Behandlung produziert hatte, eine leistungsstarke immun-Speicher zu erkennen und anzugreifen, der neue Krebs.

Auch Sie behandelten die Mäuse mit JHU083 und ein anti-PD-1-checkpoint-inhibitor, eine Art von Immuntherapie-Medikament, das entfernt die Beschränkungen Krebszellen Platz auf Immunzellen. „Zunächst, wir dachten, wir müssen die beiden Therapien nacheinander, um zu vermeiden, dass alle möglichen Auswirkungen des metabolischen Therapie auf dem Gebiet der Immuntherapie“, sagt Powell. „Bemerkenswert, jedoch, es stellte sich heraus, dass die kombinierte Behandlung funktioniert am besten, wenn wir Ihnen gleichzeitig.“ Die gleichzeitige Behandlung mit dem Arzneimittel hergestellt verbesserten anti-tumor-Wirkung im Vergleich mit anti-PD-1-Therapie allein.

„Wir haben festgestellt, dass JHU083 war eine sehr positive, eine sehr direkte Wirkung auf die Zellen des Immunsystems, und wir hatten zu untersuchen, warum,“ Powell sagte.

Nach der Analyse und dem Vergleich der Genexpression in den behandelten Tumorzellen und eine Art von Immunzellen genannt Effektor-T-Zellen, Powell und Kollegen festgestellt, Unterschiede in der Genexpression im Bezug auf Stoffwechsel, der es Ihnen erlaubt zu erahnen, wie die T-Zellen war tanken, selbst im Vergleich mit dem tumor.

Sie fanden einige Gemeinsamkeiten, aber im Grunde ist die metabolische Programmierung des Tumors Zellen und Effektor-T-Zellen des Immunsystems, war ganz anders, und es ist diese Unterschiede, die die Forscher ausgenutzt, indem die Glutamin-blockierende Droge.

Die Unterschiede dürfen die Effektor-T-Zellen reagieren auf die Glutamin-Blockade durch die Produktion von langlebigen, hoch wirksame tumor-infiltrierende T-Zellen, die zu sein schien gestärkt statt erschöpft in der tumor-mikroumgebung. „Durch die Sperrung des Glutamin-Stoffwechsels, wir machten diese Zellen mehr persistent, mehr wie ein immun-Gedächtnis-Zelle,“ Powell hingewiesen.

Die Gruppe hat auch gezeigt, dass die Behandlung der Tumoren mit JHU083 verbessert die Wirksamkeit von Adoptiv-zelluläre Therapien, eine Art von Immuntherapie in die immun-T-Zellen werden gesammelt und angebaut, in den großen zahlen im Labor, bevor der Patientinnen, die zur Verstärkung der Immunantwort gegen den Krebs. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass dieser neue Ansatz kann auch verwendet werden, zu erhöhen, eine viel versprechende Art der adoptiven Zelltherapie als CAR-T. In zukünftigen Studien, Powell und Kollegen wollen untersuchen, wie JHU083 kombiniert mit verschiedenen Arten der Immuntherapie zu untersuchen, ob bestimmte Tumoren überwinden können, die Stoffwechsel-Falle gelegt, von JHU083.