Persönliche Gesundheit

MDM2 wirkt Widerstand zu CDK4/6-Inhibitoren zur Melanom-Therapie

Eine Studie an der Vanderbilt-Ingram Cancer Center und dem Department of Veterans Affairs Leitung von Anna Vilgelm, MD, Ph. D., und Ann Richmond, Ph. D., hat festgestellt, ein möglicher second-line-Behandlung für Melanom-Patienten.

Die potenzielle Behandlung machen würde CDK4/6-Inhibitoren, einer Klasse von Medikamenten verschrieben, die einige Brustkrebs, auch wirksam gegen Melanome durch die Kombination der Inhibitoren mit MDM2-verbindungen, die derzeit in der Arzneimittel-Entwicklung. Nutzung von Melanom Patienten-abgeleitete xenografts im Mausmodell, Vilgelm und Kollegen, die erste aufgedeckt die molekularen Mechanismen der CDK4/6 Widerstand und dann getestet, ob die Kombinationstherapie würde diesen Prozess umkehren. Sie berichtet tumor regression in mehreren Mausmodellen und in menschlichen tumor slice-Kultur-assays.

Die Forschung wurde veröffentlicht. Aug. 14 in Science Translational Medicine.

„Über 40% der Melanom-Tumoren weisen Verlust oder mutation des CDKN2A gen regelt, dass CDK4/6 und MDM2 die Kontrolle des Zellzyklus“, sagte Richmond, Ingram Professor der Krebsforschung.

Obwohl die Aktivierung von CDK4/6 ist ein wichtiger Mechanismus der Melanom-Entwicklung, die Inhibitoren hatten nicht die gleiche Wirksamkeit mit Melanom, die, die Sie haben mit Brustkrebs. Vilgelm und Kollegen versuchten zu verstehen, warum. Es wurde festgestellt, dass der Mangel eines bestimmten proteins, p21, in Melanom-Zelllinien als eine wahrscheinliche Ursache.

Die MDM2-Antagonisten stabilisieren den tumor-suppressor p53 und induziert die expression von p21, das als ein regulator der Zellzyklus-progression und wirkt Widerstand zu CDK4/6-Inhibitoren.

„MDM2-Inhibitoren erfordern funktionelle p53 zu arbeiten“, Vilgelm sagte. „In vielen Arten von Krebs, p53, werden verändert oder gelöscht, und dieser Verlust von tumor-suppressor-Tumoren ermöglicht, Fortschritte zu erzielen. In Melanomen, jedoch Mutationen von p53 sind relativ selten. Daher ist die Kombination Therapie von MDM2 und CDK4/6-Inhibitoren ist wahrscheinlich zu profitieren, eine große Gruppe von Melanom-Patienten.“

So, die Kombinations-Therapie von MDM2 und CDK4/6-Inhibitoren werden wahrscheinlich profitieren nur Patientinnen mit p53-und RB-Wildtyp-Melanom, sagte Sie.

Obwohl wirksame Therapien für Melanom, insbesondere Immuntherapien, die verfügbar sind in den letzten Jahren, fast die Hälfte der Melanom-Patienten sind nicht ansprechbar für Immuntherapien. Patienten oft auch Widerstand entwickeln, um gezielte Therapien zu entwickeln und erfordern eine second-line-Behandlung einmal Widerstand entwickelt.

„Ich denke, das ist ein gutes Potenzial, second-line-Behandlung für Melanom-Patienten mit p53-und RB-Wildtyp-Tumoren, die nicht reagieren oder die Widerstand entwickeln, um immun-oder andere gezielte Therapieformen“, Vilgelm sagte. „Ich denke, dass diese Kombination wirklich Sinn macht, in Bezug auf die Genetik von Melanomen.“