Gesundheit

Catch-a-virus durch den Schwanz: Studie deckt Schlüssel-Mechanismus, der es erlaubt mit einigen der weltweit tödlichsten Viren zu replizieren

Viren sind meisterhafte Invasoren. Sie Ausschlachten host-Zellen durch die Injektion Ihres genetischen Materials, oft indem Sie Tausende von Kopien von sich selbst in einer einzigen Zelle, um sicherzustellen, dass Ihre Replikation und überleben.

Einige RNA-Viren legen Sie Ihr genetisches material als ein einziges Stück, während die anderen hacken Sie in Stücke. Letztere sind treffend benannt segmentierten Viren.

Solche segmentierte RNA-Viren-darunter mehrere, die Ursache der menschlichen Krankheiten wie Grippe, haben ein langjähriges Rätsel für Forscher: Wie wollen Sie erreichen, das präzise kopieren und einfügen in jedem segment? Wie wollen Sie gewährleisten, dass die einzelnen Segmente sind alle kopiert, die durch das gleiche Enzym, während sichergestellt wird, dass jedes segment können verschiedene Mengen an RNA? Solche exquisiten Verordnung ist entscheidend, um die richtigen Ebenen der viralen Proteine, die für eine erfolgreiche Replikation.

Jetzt Forschung durch Wissenschaftler an der Harvard Medical School Blavatnik-Institut liefert eine überraschende Antwort: Die virale Maschinerie verantwortlich für den survival-Sicherstellung Manöver wird aktiviert, indem eine RNA aus dem gegenüberliegenden Ende des Segments, wo das kopieren anfängt.

Die Ergebnisse, veröffentlicht 9. Mai in PNAS, identifizieren neue potentielle Ziele zur Hemmung der Replikation von segmentierten Viren. Diese Gruppe umfasst mehrere schwellen-und sehr tödlichen Viren wie Lassa-Fieber-virus, bunyaviruses wie La Crosse und Rift-Valley-Fieber, sowie die besser bekannten und häufiger influenza-Viren.

„Der Klimawandel hat das verändert und intensiviert die Ausbreitung von einigen schweren und entstehenden Viren auf neue geografische Regionen, wodurch eine akute Herausforderung für die Globale Gesundheit. Unsere Ergebnisse identifizieren, die einen kritischen Mechanismus, der es erlaubt, einige dieser Krankheitserreger, zu vervielfältigen und zu überleben“, sagte Sean P. J. Whelan, professor für Mikrobiologie an der HMS und Direktor des Harvard-Programm in der Virologie.

Lassa-Fieber-Infektionen, zum Beispiel, sind selten tödlich, aber sobald die eigentliche Krankheit entwickelt, kann es zu Blutungen oder Blutungen, die mehrere Organe in einer von fünf Menschen. Die Sterblichkeit kann bis zu 50 Prozent während der Epidemien, nach den Centers for Disease Control and Prevention.

In der Studie, Whelan und Studie co-Autor Jesse Pyle, ein student im Aufbaustudium in Whelan ‚ s lab, arbeitete mit dem Machupo-virus, ein arenavirus, das wie Lassa-virus infiziert Nagetiere, die wiederum übertragen das virus auf Menschen, wo Sie verursacht tödliche hämorrhagische Fieber.

Im Gegensatz zu der Grippe-virus, in dessen Genom hat acht Segmente, Machupo-virus hat nur zwei Segmente, — aufgerufen, kleinen und großen Segmenten-mit einer viel einfacheren Weg, um zu verstehen, wie die verschiedenen Segmente kopiert werden, in der richtigen Menge.

Frühere Hinweise auf diesen Mechanismus kam von Forschung an influenza-und La-Crosse-Viren zeigten, dass das virale protein verantwortlich für das kopieren der Schlüssel segment — RNA-abhängigen RNA-polymerase (RdRP) — interagiert mit der 5′ – Ende des Segments, welches das exakte Gegenteil Ende zu dem Ort, wo das protein initiiert kopieren. Dennoch ist die Bedeutung dieser Interaktion wurde nicht vollständig verstanden.

Die Experimente ergaben, dass das mischen kurze 13-Nukleotid-lange RNAs, die aus dem 5′ – Ende des Machupo-virus-Segmente mit den RdRP — der Katalysator, initiiert die RNA-Replikation-in der Tat, stimuliert die Fähigkeit, dieses Enzym zu kopieren die viralen segment. Die zwei-segment-Machupo-virus enthält vier leicht unterschiedliche 5′ – RNA, die jeden binden, der RdRP-Enzym. Bemerkenswert ist, dass die Wissenschaftler beobachteten, diejenigen RNAs bestimmen, welche der vier verschiedenen start-Websites das Enzym tatsächlich nutzt.

Whelan und Pyle sagen, dass diese Ergebnisse nicht nur Aufschluss über eine wichtige Frage im basic virology, aber Sie identifiziert auch eine neue Zielgruppe, die möglicherweise beleuchten, wie die Entwicklung einer neuen Klasse von antiviralen Medikamenten, die Ziel, diese essentielle 5′ – RNA-Aktivierung.

Die meisten antiviralen Medikamente, die derzeit auf dem Markt direkt an die Zielgruppe virale Enzyme, die in der Replikation der genetischen material oder in der Verarbeitung der viralen Proteine. Keine, jedoch stören die bestimmten beschriebenen Mechanismus in der aktuellen Studie.

„Unsere Arbeit zeigt, dass sowohl die 5′ – RNA und seiner Bindungsstelle auf dem Enzym sind potentielle neue targets für die Hemmung der viralen Replikation,“ Whelan sagte. „Ein wichtiges Nächstes Ziel wäre die Jagd nach Molekülen, die stören diesen Prozess und die Bühne für neue drug design.“

Diese Forschung wurde finanziert durch die Nationalen Institute der Gesundheit (Zuschüsse AI133689, T32AI007245 und AI059371).