Gesundheit

Klinische Studie in einer Schale: Eine neuartige Strategie für die Entwicklung von Medikamenten bei Herzerkrankungen

Die dilatative Kardiomyopathie (DCM) ist eine Erkrankung des Herzmuskels führt zu verminderter Funktion der linken herzkammer, die pumpende Kammer. Dadurch nimmt das Herz die Fähigkeit zum Pumpen von Blut, die kann dazu führen, unregelmäßige Herzschläge (Arrhythmien), Blutgerinnsel, Herzinsuffizienz oder der plötzliche Herztod. Zwar gibt es mehrere Faktoren, die zu die Entwicklung der DCM, ist es bekannt, dass bis zu einem Drittel Erben es von Ihren Eltern: familiärer DCM. Familiäre DCM bekannt ist, verursacht durch Veränderungen in verschiedenen Genen, die gebräuchlichsten Varianten (Mutationen) in dem gen, das kodiert, was ist bekannt als lamin A und C (LMNA); DCM verursacht durch diese Variante ist in der Regel bezeichnet als cardiolaminopathies. Obwohl LMNA-assoziierten DCM (oder cardiolaminopathy) einen Anteil von 6% aller familiären Fälle, es gibt kein gezieltes Medikament zu verhindern das auftreten oder das Fortschreiten der Krankheit und die Mechanismen, die dazu führen, dass die cardiolaminopathy sind nicht bekannt.

Auf der Suche nach den Herzen

Stanford Cardiovascular Institute, Wissenschaftler, Nazish Sayed, MD, Ph. D., und Joseph Wu, MD, Ph. D., Direktor der Herz-Kreislauf-Institut, behandelt die beiden wichtigsten Anforderungen in einem Papier vor kurzem veröffentlicht in Science Translational Medicine. Sie argumentierten, dass als lamins ausgedrückt werden, die in allen differenzierten Zellen, und Dysfunktion des nicht-(myozyten) aufzunehmen, wie Endothelzellen (ECs) kann dazu beitragen, die progressive Versagen des Herzmuskels, es ist die Möglichkeit zu verstehen, Herz-Krankheit, indem Sie den Blick über den Herzmuskel. Sie untersuchten eine große Familie, die Kohorte, die sich über vier Generationen hatte, dass LMNA-assoziierten DCM. Induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs), Adulte Blutzellen wurden neu programmiert werden zu Stammzellen, aus dieser Familie (Mitglieder mit DCM und gesunde Kontrollen) erlaubte es den Forschern, um direkt zu Adresse Fragen des Mechanismus, vor allem in die Gewebe Auskleidung der Blutgefäße und des Herzens (das Endothel). Als iPSCs können sich in jede andere Art von Zellen, die das team generierten iPSC-derived endothelial cells (iPSC-ECs) und waren in der Lage zu zeigen und zu bestätigen einen direkten Zusammenhang zwischen der Veränderung/mutation im LMNA-und die Verengungen der großen Gefäße (endotheliale Dysfunktion). Verengung der Blutgefäße beiträgt verminderte Fähigkeit, Blut zu Pumpen.

Lehr-alte Drogen-neue tricks

Next-generation sequencing, Stanford CVI konnten die Forscher identifizieren ein protein, Krüppel-like Faktor 2 (KLF2), spielt eine entscheidende Rolle bei der Vermittlung des EG-Dysfunktion in diesen rekrutiert cardiolaminopathy Familienmitglieder. Mit dem Ziel identifiziert, das team nutzte die iPSC-Plattform zu betreiben, eine „klinische Studie in-a-dish“ zu identifizieren, die Medikamente, die lindern können beobachteten klinischen EG Dysfunktion. Wichtig ist, Sie fanden heraus, dass lovastatin, einem 1.-generation statin, kann helfen, wieder endothelial cell-Funktion in die Zellen durch Erhöhung der expression von KLF2. „Dies war eine bedeutende Entdeckung, da es uns erlaubt, zu nutzen, lovastatin, einem bereits von der FDA zugelassene Medikament für cardiolaminopathy und erlaubt uns zu bewegen, aus den Zellen von Patienten,“ sagte Dr. Wu. Zwei Mitglieder des LMNA-Familie rekrutiert wurden, und die therapeutischen Effekte von lovastatin wurden getestet, für bis zu 18 Monate. Sie fanden heraus, dass bereits sechs Monate nach Beginn der mündlichen lovastatin-Therapie, sowohl die Patienten zeigten eine Verbesserung in Ihrer klinischen endothelialen Funktion.

Die Festsetzung der Sanitär –

Ähnlich wie die Heizung in unserem Haus, der menschliche Körper verfügt über ein kompliziertes Leitungssystem, das direkt oder indirekt an das Herz, die Blut zu und von dem Herzen. Aus der Zeit, als Leonardo da Vinci skizziert das erste Diagramm zeigt die Verteilung für das Herz und seine Blutgefäße im fünfzehnten Jahrhundert, es ist gut etabliert, dass die vaskulatur, gefüttert durch das Endothel als ein lichtdurchlässiger film des Gewebes, sorgen für ein riesiges Netzwerk von Rohren, die, wenn Sie beschädigt oder dysfunktional, kann es zu Herz-Probleme. „Mit dieser Analogie im Hinterkopf, verwendeten wir unsere iPSC-Plattform zu testen, ob die Verbesserung der EG-Funktion in LMNA iPSC-ECs verbessern können Herz-Muskel-Funktion für diese Patienten,“ sagte Dr. Sayed. Ersten, das team getestet, diese in eine Schüssel und festgestellt, dass lovastatin-Behandlung von LMNA verbesserte Endothel-Funktion von LMNA Herz-Zellen kultiviert, die zusammen durch die Verbesserung der kontraktilen Eigenschaften des Herzmuskels. Nächste, Sie prüften bei Patienten, fand aber, dass, obwohl lovastatin verbessert EC-Funktion bei diesen Patienten nicht umkehren, die bereits im kardialen Pathologie. Dies gilt jedoch verleihen die faszinierende Möglichkeit, dass die Verbesserung der endothelialen Zell-Funktion mit lovastatin in einem frühen Stadium, vor der kardialen Symptome, könnten Verzögerungen auftreten der LMNA-assoziierten DCM.