Gesundheit

Veränderung des Kalzium-Kanal-Signalisierung kann erklären den Mechanismus von Autismus-Spektrum-Störung

Autismus-Spektrum-Störung (ASD) ist eine heterogene Erkrankung frühzeitig eingeleitet, in der Entwicklung und zeichnet sich durch abnorme soziale Kommunikation. Akkumulieren Beweise unterstützt die Idee, dass bestimmte Mutationen beeinflussen regulatorische Proteine, die control-arrays zelluläre Signalwege.

Ein besonderer Fall von Autismus bekannt ist, wie das Timothy-Syndrom (TS), verursacht durch eine Punkt-mutation in der alternativ gespleißten exon 8A des calcium-Kanals Cav1.2. TS ist eine multisystemische Erkrankung zeichnet sich auch durch kardiale Dysfunktion, verursacht der plötzliche Tod von kardialen Arrhythmien.

Es gibt zwei Timothy Mutationen, G406R und G402S, dass bei auftreten der calcium-Kanals Cav1.2. Diese beiden Mutationen ändern die Inaktivierung Kinetik des Kanals und durch die Senkung der Spannung-abhängigen Inaktivierung, was zu einer abnormalen calcium-überladung führt zu Herz-Probleme, wie verlängerte QT-Intervalls und Herzrhythmusstörungen. Erstaunlich, dass nur die G406R mutation ist assoziiert mit ASD in vier von fünf Patienten tragen die mutation, während die G402S mutation schlägt fehl, um den Ausdruck des autistischen Phänotyps.

Die Studie versucht, eine Antwort auf die Frage: Wie funktioniert das G406R single-point-mutation des Cav1.2-Kanal beeinflussen zelluläre Prozesse, die dazu führen könnte, dass eine multifaktorielle Erkrankung wie Autismus? Es ist bekannt, dass Cav1.2 und anderen calcium-Kanälen induzieren eine gen-Aktivierung, die verantwortlich ist für den langfristigen Prozesse, wie entwicklungsneurologische Störungen, kognitive Beeinträchtigungen, und psychiatrischen Störungen, einschließlich Schizophrenie, bipolare Störung und Autismus.

Die Forscher, geführt von Professor Daphne Atlas an der Hebrew University of Jerusalem-Alexander Silberman Institute of Life Sciences, ergab, dass sowohl die Cav1.2 Timothy-Kanal-Mutanten G406R und G402S, aktivieren die gen-Programme (transkriptionelle Aktivität), die über die Ras/ERK/CREB zellulären Signalweg, ähnlich der nativen (nicht-mutierten) calcium channel Cav1.2. „Wir waren überrascht und begeistert zu entdecken, dass die autistischen mutant G406R weist eine konstitutive (spontan) transkriptionelle Aktivierung und die G402S mutation nicht. Dieser Unterschied kann klären einen Mechanismus, der erklären könnte, warum G406R mutation verleiht Autismus in der Erwägung, dass G402S nicht,“ shared Atlas.

Es ist bekannt, dass zusätzlich zum ändern der Kanal-Inaktivierung, die zwei Varianten des Timotheus-Kanal unterscheiden sich in Ihrer Aktivierungs-Kinetik. Die G406R mutation führt zu bestimmten gain-of-function-änderungen im Cav1.2-Kanal-gating, das eine „Links shift“ von Spannungs-abhängigen Aktivierung und G402S nicht. Diese Links-shift erleichtert die Kanal-Aktivität auch bei ruhenden Potenziale, die bedeutet, dass der Kanal ist spontan aktiv, im Gegensatz zu den G402S Mutante.

Die Forschungsergebnisse von erleichtert spontane Aktivität der G406R Kanal korreliert mit konstitutives gen-Aktivierung. Diese unkontrollierte spontane gen-Aktivierung, die durch eine Spannung nach Links-Verschiebung in der Aktivierungs-Kinetik des Kanals, impliziert einen Mechanismus, der die übertragung Autismus. Die Induktion der unkontrollierte Langzeit-dysregulations wie Autismus durch erleichterte spontane Aktivität des Kanals und anschließend spontane gen-Aktivierung verglichen werden können, um einen tropfenden Wasserhahn.

Diese Ergebnisse wurden unterstützt durch ein screening der Literatur für Kanal-Mutanten, die im Zusammenhang mit Langzeit-Anomalien. Alle mutierten Kanäle, die einen Links-shift im Kanal Aktivierung sind im Zusammenhang mit Langzeit-dysregulations. Diese Befunde implizieren, dass die Kanal-Mutanten zeigen, dass ein moderierter channel-Aktivität in Ruhe—ohne stimulation—, die durch eine negative Verschiebung im Kanal-gating, wahrscheinlich zeigen eine spontane und unkontrollierte gen-Aktivierung, ähnlich dem Timothy-Mutante.

„Weitere Studien sind erforderlich, um festzustellen, ob die unkontrollierte Aktivität des Kanals in Ruhe, die im Zusammenhang mit der unkontrollierten Aktivierung der gen-Programme in Timothy G406R mutant, ist der zugrunde liegende Mechanismus, mit dem andere mutierte Kanäle verleihen ein hohes Risiko für entwicklungsneurologische Störungen bei Menschen“, erklärte Atlas.

Basierend auf verändern calcium-Kanal-Kinetik und gen-Aktivierung ausgestellt durch das Timothy Mutante, die diese Ergebnisse liefern einen Einblick in die zellulären Mechanismus, der es erlaubt die Vorhersage von Erkrankungsrisiko und genetische Diagnose von Personen mit neuroentwicklungsstörungen.