Persönliche Gesundheit

Forscher finden protein fördert Krebs, unterdrückt anti-tumor-Immunität

Forscher an Der University of Texas MD Anderson Cancer Center haben festgestellt, dass ein protein beteiligt an der Immunantwort gegen Mikroben können auch Kraftstoff-Krebs-Entwicklung und unterdrücken die Reaktion des Immunsystems auf die Krankheit.

Arbeiten in Maus-Modellen von Lungenkrebs, das team gefunden, TANK-binding kinase 1 (TBK1) und seine Adapter protein TBK-binding protein 1 (TBKBP1) tragen zur Tumorentstehung, wenn Sie aktiviert sind, die durch Wachstumsfaktoren, anstatt von angeborenen immun-Mechanismen. Ihre Ergebnisse berichteten Sie heute in Nature Cell Biology.

„Unsere Arbeit stellt auch die erste Anzeichen dafür, dass TBK1-Funktionen in Krebs-Zellen vermittelte Immunsuppression, was darauf hindeutet, dass targeting TBK1 beide hemmen das Tumorwachstum und fördern antitumor-Immunität“, sagt senior-Autor Shao-Cong Sun, Ph. D., professor von Immunologie.

Neuere Untersuchungen zeigten, dass die TBK1, die in der Regel vermittelt die Induktion von Typ-1-interferon-Reaktion auf Viren oder Bakterien, die auch fördert das überleben und die Vermehrung der KRAS-abhängigen Krebs-Zellen. Sun und Kollegen zu ermitteln TBK1 die Auswirkungen auf die Krebs-Zellen und Ihre Rolle bei der Krebsentstehung in vivo.

Sie zuerst festgestellt, dass das klopfen aus TBK1 in einem Maus-Modell entwickelt, um spontan entwickeln Lungenkrebs, angetrieben von KRAS-Mutationen stark reduziert die Anzahl und Größe von Tumoren. Knockdown in menschlichen Lungen-Krebs-Linie befördert, die den programmierten Zelltod und unterdrückt tumor Wachstum.

In einer Reihe von Experimenten zeigten die Forscher, dass TBK1 und TBKBP1 form eines Wachstumsfaktor-Signalisierung-Achse, der aktiviert wird, mTORC1 zur Förderung der tumor-Entwicklung. Der Weg besteht aus TBKBP1 Rekrutierung von TBK1 zu protein kinase C-theta (PKCθ), durch ein Gerüst-protein, das sogenannte CARD10, Aktivierung der PKCθ zu aktivieren TBK1.

Amlexanox inhibiert TBK1, schrumpft Tumoren

Um zu testen, das protein, das therapeutische Potenzial, behandelten Sie Mäuse mit KRAS-driven Lungenkrebs mit amlexanox, ein Medikament genehmigt von der Food and Drug Administration als eine paste zur Behandlung von bestimmten oralen Geschwüren. Das Medikament wurde kürzlich identifiziert als ein TBK1-Hemmer. Mäuse injiziert mit amlexanox hatte einen steilen Rückgang der Anzahl und Größe von Tumoren.

KRAS-driven Krebs ist resistent gegen immune Antwort, aber die Forscher fanden heraus, amlexanox sensibilisiert Tumoren blockade des CTLA-4 checkpoint auf immun-T-Zellen.

Klopfen TBK1 in der KRAS-driven-Modell in der Maus erhöht die Häufigkeit der Effektor-CD4 T-Helferzellen und CD8-Zell-Tötung-T-Zellen in den Lungen der Mäuse. Ein ähnliches experiment in einem anderen Maus-Modell auch reduziert die Häufigkeit von immun-Unterdrückung von myeloischen abgeleitete suppressor-Zellen.

Weitere Experimente verwickelt TBK1 in der Förderung des Glykolyse—ein Zucker-brennen metabolischen Prozess, der unterdrückt auch das Immunsystem—und die verstärkte Präsenz von PD-L1, ein protein auf den Tumorzellen schaltet die angreifenden T-Zellen durch die Verbindung mit dem PD-1-protein auf Ihrer Zelloberfläche.

Die Behandlung mit amlexanox-und anti-CTLA-4-Immuntherapie stimuliert Immunabwehr und reduziert die tumor-Größe und-Frequenz in der Maus Modelle.

„Wir sind weiterhin zu untersuchen, die die reizleitung von TBK1 in verschiedenen Arten von Zellen des Immunsystems mit Hilfe von Tiermodellen und zu bewerten, das therapeutische Potenzial von TBK1 mit präklinischen Krebs-Modelle,“ Sonne sagt.