Persönliche Gesundheit

Studie Fingern neue Spieler in der Krebs Immunität

Das Immunsystem muss Streik eine exquisite balance zwischen der überwindung von Infektionen und Krebs, während zur gleichen Zeit zur Ruhigstellung seiner Tätigkeit zu vermeiden, versehentlich Angriff auf das körpereigene gesunde Gewebe und Organe.

Dieser Ausgleich wird erreicht durch eine Vielzahl von regulatorischen Gene, die eine Kalibrierung der Immunantwort. Wenn diese Kalibrierung schief geht, kann das Immunsystem Versagen zur Abwehr von Krebs, oder es kann zu Autoimmunität.

Nun, eine Gruppe von Ermittlern geführt von den Forschern in der Blavatnik-Institut an der Harvard Medical haben gezeigt, dass die Unterbrechung eines key-immun-regulator, einem gen namens PTPN2, steigert die anti-tumor-Immunität und ermöglicht cancer clearance in Tier-Modellen.

Das team der Ergebnisse werden im September veröffentlicht. 16 Ausgabe von Nature Immunology.

Insbesondere die Arbeit zeigt, dass das löschen der gen aus dem Immunsystem von Mäusen mit Krebs stimuliert die Produktion und der EIGNUNG von Krebs und Infektion-kämpfende Immunzellen, bekannt als T-Killerzellen.

In einem experiment löschen das gen PTPN2 von dem Immunsystem der Mäuse ausgerottet Darmkrebs in allen Tieren. In einem anderen Ansatz in Kombination mit PD-1-checkpoint-blockade erfolgreich beseitigt einen besonders aggressiven und therapieresistenten form von Melanomen, die in einem Viertel der Mäuse, die mit dieser form von Krebs.

Die Forscher sagen, dass Ihre Erkenntnisse informieren können, die Gestaltung von Therapien, die Ziel dieser speziellen immun-regulator als ein Weg, um steigern die körpereigene anti-tumor-Antwort, aber weitere Tests der Ansatz wird erforderlich sein, in Tiermodellen und in klinischen Studien.

„PTPN2 stellt eine besonders verlockende Ziel für die Immuntherapie bei Krebs aufgrund seiner Rolle bei der Eindämmung der anti-tumor-immun-Signalisierung,“, sagte Studie leitende Autor Arlene Sharpe, Stuhl der Abteilung von Immunologie an der Harvard Medical School. „Wir sind ermutigt durch das, was wir gefunden. Es gibt kritische ähnlichkeiten zwischen dem Immunsystem von Mäusen und Menschen, das gibt uns Hoffnung, dass diese Strategie kann schließlich übersetzen Sie in die Menschen, aber es ist viel mehr Arbeit zu tun.“

In der Tat, die Forscher hinzu, werden diese neuesten Erkenntnisse echo die frühen Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien, die zurück in die Mitte der 2000er-Jahre, die schließlich führte zu die Entwicklung einer Klasse von Immuntherapien, bekannt als checkpoint-blockade-Hemmer. Diese Therapien werden jetzt regelmäßig in der Klinik zur Behandlung einer Vielzahl von Krebsarten, einschließlich Melanom, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs und Darmkrebs. Sharpe und Studie co-Autor Gordon Freeman, Harvard Medical School professor der Medizin am Dana-Farber Cancer Institute, zusammen mit anderen, führte einige der beeindruckendsten arbeiten, die wegweisend für die checkpoint-blockade Therapien.

„Wir sind zuversichtlich, dass unsere neuen Erkenntnisse könnten genutzt werden, um die Entwicklung von Zell-basierten Krebstherapien und PTPN2 kleine Molekül-Inhibitoren, erweitern aktuellen checkpoint-blockade Behandlungen,“ sagte Studie erste Autor Martin LaFleur, research fellow in Immunology in Sharpe ‚ s Labor.

Die Ermittler konzentrierten sich auf das gen PTPN2, da frühere Forschung hatte gezeigt, dass die Ausschaltung dieses Gens aus dem Immunsystem von Mäusen ausgelöst, eine robuste Immunantwort in den Tieren mit viralen Infektionen. Die frühere Studie zeigte, dass, wenn das gen PTPN2 kraftvoll verstärkt die Produktion von T-Killerzellen, eine Klasse von Immunzellen, die Teil der körpereigenen adaptive Immunsystem und entscheidend in der Abwehr von viralen und bakteriellen Eindringlinge und für die tumor-surveillance. Die früheren Untersuchungen wurden die Rolle der PTPN2, die in Viral induzierten T-Zell-Dysfunktion. Wichtiger ist, dass die Studie wies auf PTPN2 Löschung als ein möglicher Weg, um zu helfen, Zellen des Immunsystems zu überwinden Krebs-induzierte Dysfunktion, ein Phänomen, bekannt als T-Zell-Erschöpfung.

In der aktuellen Studie in einer ersten Runde der Experimente gezeigt, dass PTPN2 dämpft Immunität durch die Verringerung der Häufigkeit, mit der progenitor-T-Zellen gereift killer-T-Zellen, auch bekannt als zytotoxische T-Zellen. In diesen Experimenten, löschen PTPN2 induzierte robuster Produktion von T-killer-Zellen in der Gegenwart der viralen Infektion. Weitere Analysen zeigten, dass PTPN2 dämpft die Immunantwort in Anwesenheit von Viren durch Wechselwirkung mit den T – killer-Zellen‘ Fähigkeit zu spüren, dass die Signale der not gesendet, die durch eine immun-Signalisierung Chemikalie namens interferon-alpha, die ist in der Regel ausgelöst durch Viren und Krebszellen. Dieses Notsignal tut drei Dinge: Erstens, warnt es den benachbarten Zellen der sich nähernden Seuche. Zweitens, es aktiviert antigen-präsentierende Zellen, so genannt, weil Ihre Funktion ist es, schnappen Sie Stücke von einer Invasion oder bösartig Zell-und T-killer-Zellen für die Zerstörung. Drittens fördert es die Differenzierung von progenitor-T-Zellen zu T-Killerzellen. Die Experimente haben weiterhin ergeben, dass PTPN2 dämpft die T-Zell-Antworten auf Interferone durch die Veränderung der nachgeschalteten Signalmoleküle aktiviert, die als Ergebnis der distress-signal.

Als Teil der Funktion des Immunsystems, interferon-alpha fördert auch die Umwandlung von progenitor-T-Zellen zu T-Killerzellen, so die Forscher fragten sich, ob das löschen PTPN2 von Zellen des Immunsystems könnte auch eine Stärkung Reaktion auf interferon als eine Möglichkeit zur Förderung der Reifung der T-killer-Zellen. In der Tat, Experimente zeigten, dass das löschen von PTPN2 mehr stimuliert progenitor-T-Zellen zu T-Killerzellen. Aber die Beseitigung von PTPN2 Tat mehr als das. Es verstärkt nicht nur die rate der Reifung von T-Zellen, sondern auch Ihre fitness und Krebs-Tötung-Fähigkeiten. Insbesondere diese Zellen produziert größere Mengen granzyme float B, ein protein, veröffentlicht durch T-killer in die Ziel-Zellen, die Sie zwingt, sich selbst zu zerstören.“Die T-Zellen von Mäusen, denen PTPN2 waren einfach besser bei der Tötung von Tumoren,“ LaFleur sagte.

Löschen von PTPN2, die in einer Gruppe von Mäusen mit Darmkrebs erbrachten alle Tiere, tumor-frei. Der Ansatz, in Kombination mit PD-1-checkpoint-blockade-Therapie auch gezeigt Versprechen in einer Gruppe von Tieren, die eine form des aggressiven, therapieresistenten Melanom. In der Tat, PTPN2 Löschung in Kombination mit PD-1-checkpoint-blockade-Behandlung induzierte tumor-clearance in einem Viertel der Tiere, die mit dieser form des Melanoms und verlangsamt das Tumorwachstum. Im Vergleich zu Mäusen empfangen PD-1-checkpoint-Therapie allein nicht die Erfahrung tumor clearance.

Zusammen genommen, diese Erkenntnisse identifizieren, die ein vielversprechendes neues target für die Krebstherapie, das team sagte.

Das design von PTPN2-basierte Therapien könnten auf zweierlei Weise angegangen werden. Ein Ansatz würde bedeuten, Isolierung von Immunzellen aus Patienten und die Optimierung Ihrer anti-tumor-Funktionen durch das löschen PTPN2, dann Wiedereinführung Sie in den Körper. Ein zweiter Ansatz könnte sein, die Entwicklung von verbindungen, die selektiv blockieren die Aktivität von PTPN2. Die letztere Strategie, die Wissenschaftler sagten, könnte allein verwendet werden oder in Kombination mit checkpoint-blockade Therapien.